慈祐宮的創建年代，有數種說法，依據連橫所著《台灣通史》：
「慈祐宮，在興直堡新莊街，康熙25年建，祀天上聖母。」
台北廳志》也沿用這說法，加上新莊人口碑相傳的說法，
新莊人大都沿用康熙年間所建之說辭。
而余文儀的《續修台灣府志》記載，慈祐宮於雍正9年（1731）所建；
另外，陳培桂的《淡水廳志》則說乾隆18年（1753）建；
又根據廟中所嵌同治12年（1873）立的《重修慈祐宮碑記》，
則明確記載為雍正7年（1729）。
根據新莊人所傳說的，慈祐宮於康熙25年（1686）開闢之初，先建小廟加以崇祀。
隨著新莊平原的拓墾發展，移民愈來愈多，香火也日益鼎盛，
到雍正年間，新莊因地利之便，成為南北交通要衝與貨物集散中心，成就「千帆林立」的景象；
移民在生活安定富足之餘，感念媽祖的庇佑，雍正7年（1729）由福建運來石材磚瓦、杉木，
將過去奉祀媽祖的小廟，改建成相當規模的「天后宮」。
乾隆13年（1748）新莊街大火，天后宮亦受波及，於是發起重修，
同時為避火山之氣，在正殿後面開闢池塘引水鎮火，喻之「美人照鏡」、「倒照觀音」，
因當時後村圳以北尚無建築物，池水倒映觀音山影。
重修工程直至乾隆18年（1753）完成，也改稱為「慈祐宮」。
建築為三開間四進二廊，經過多次整修，但石刻與彩繪仍保有名師作品，
如包含嘉慶年間雕刻的石獅、刻有乾隆十八年的案桌、廟產界圖木匾，
以及「德參天地」、「海宇攸寧」、「德參一六」等多面老匾額，
其中「德參一六」為王得祿所題。
正殿的龍柱為中國大陸師傅所刻，為單龍蟠柱無鏤空雕的清朝中葉風格。
1927年整修是由陳應彬主持。
1967年重繪的三川殿門神，則是陳壽彝與許連成的對場作。
慈祐宮目前留下最古老的文物為乾隆十六年（1751）信眾所獻的供桌，
以及乾隆五十五年（1790）的天后宮祀田匾。
文建會古蹟評鑑小組於1985年11月26日正式公布
新莊慈佑宮、新莊武聖廟、新莊文昌祠為臺閩地區三級古蹟，
而同地的新莊廣福宮為二級。
