鹽水區可說是臺灣較古老的城鎮之一，原居住有平埔原住民
西拉雅族，在鄭芝龍、顏思齊來臺前（1621）就已有漢人移民
進入，是船隻進入八掌溪的集散地。
最早稱大龜肉庄（疑為潟湖之轉音），後改為大圭壁庄；
康熙56年《諸羅縣誌》記載：
「鹹水港街，屬大奎壁莊，商賈輳集」。
乾隆後，文獻開始寫作鹽水港。
係因臨倒風內海，港內有鹹水而得名，
相對上游有一汫水港（指淡水之意）。
又因地形略微彎曲，狀似新月，故雅稱月津、月港，
曾有「一府二鹿三艋舺四月津」的俗諺，繁華一時。
日治時期，日本政府興建鐵路縱貫線，
並預計於鹽水設置車站，但最後並未完成。
傳言此因地方仕紳唯恐「斬斷地龍」，影響地方發展而作罷。
然《台灣鐵道史》一書中記載，當時日本當局乃為考慮鹽水地區
尚有河運之便，遂在三條計畫線（分別經由鹽水、新營、白河）中，
選擇條件較平均，經由新營的路線。
稍後官方雖一度研議新營經由鹽水至北門嶼（今北門區）
之支線彌補不足，但亦未完成。
最後雖有私營鐵路（後稱布袋線）連結新營車站並延伸至布袋，
但鹽水榮景已不再，區域中心機能為新營所替代。
產業則以製糖業為主，鹽水港製糖株式會社在岸內有製糖工場。
鹽水港因日軍為鞏固據點，於布袋興建堤防而淤塞。
1920年臺灣地方改制，於此地設置「鹽水街」，
劃歸臺南州新營郡管轄。
現今鹽水區行政範圍的確立，來自於大正九年(1920)，
當時將臺灣十二廳改為五州二廳，設鹽水街屬臺南州新營郡。
鹽水街轄鹽水、土庫、北竹子腳、溪洲寮、岸內、下中、舊營、番子厝、
田寮、飯店、孫厝寮、南竹子腳、天保厝、水頭堡等14個大字。
1945年，改為「鹽水鎮」，屬臺南縣新營區。
1947年，裁撤新營區署，鹽水鎮改直隸於臺南縣。
2010年12月25日，臺南縣市合併改制為直轄市，
鹽水鎮改組為市轄區「鹽水區」，
隸屬於臺南市。
