荷蘭為反抗西班牙的統治所進行的八十年戰爭，延伸到海外的對抗，
1622年荷蘭東印度公司派遣指揮官雷爾生率領荷蘭、英國聯軍艦隊
16艘艦艇與1000多人，攻擊葡萄牙控制的澳門戰敗之後，
於是轉往澎湖尋求新的據點。
雷爾生招聘澎湖漁夫為嚮導，於7月底親自前往台灣各海岸探查，
隨後議會仍決議在澎湖建立據點與堡壘，與明方展開談判，
同時私掠往來與澳門、馬尼拉貿易的商船。
1623年3月雷爾生特派商務官駐紮大員，10月派遣官兵於大員
海灣入口南側的沙洲興建城砦。
1624年8月底來到台灣的宋克博士，
成為首任台灣長官，首先在4月底所拆毀的大員城砦原址，重建
西式水岸堡壘，命名為奧蘭治城（荷蘭語：Fort Oranje），
即為臺江西岸的一鯤鯓沙洲上（1627年改稱熱蘭遮城，今安平古堡）。
稍後又在城堡東方旁邊，興築商館與興建了「臺灣市街」（今安平延平街），
與城堡所臨海灣東方對岸的「赤崁市街」（今民權路）。
荷蘭人在臺灣島上的統治，由於委託承包商代為收稅，
對從中國大陸引進漢人農工的百般苛徵、限制，
中國沿海連年鄭、清交戰，海疆封鎖、台灣進出口貿易停滯、
經濟衰退，終於招致漢人不滿，引爆1652年的郭懷一事件。
該起義事件雖然最後被弭平，但荷蘭人為了防止類似事件再發生，
遂在1653年於赤崁市街北方建造了赤崁省的省城普羅民遮城，
最終於1655年完工，
臺灣人則稱該城為赤崁樓或紅毛樓。
1661年4月，鄭成功在任職荷蘭通事之何斌的引導下，
通過鹿耳門港道，越渡臺江內海，首先攻下普羅民遮城。
5月底鄭軍圍攻台灣城（熱蘭遮城）大敗，死傷慘重，
鄭氏將赤崁定為東都明京，於普羅民遮城設承天府衙門，
並頒佈諭告：「東都明京，開國立家，可為萬世不拔基業」，
設一府二縣，並以故鄉安平為名，
改台灣（大員）為安平鎮。
清乾隆15年(1750) 臺灣縣知縣盧鼎梅將縣署移建於赤嵌樓右，
加以修護管理，並定時開放供人參觀，
時有府城八景之一「赤嵌夕照」的美名。
同治初年，供奉觀音佛祖的信徒在赤嵌樓境內建造大士殿。
1886年知縣沈受謙在赤嵌樓的原址上建造了海神廟、文昌閣、
五子祠三座樓閣，並為振興文教而興建蓬壺書院，
日治時期，日本人以海神廟、文昌閣和五子祠當做
陸軍衛戍病院和臺南師範學校學寮，
1918年赤嵌樓被作為日語學校分校，並由許全負責修建文昌閣
及海神廟，並在1921年再次修築赤崁樓。
1942年，台南市役所將大士殿、五子祠完全拆除，蓬壺書院僅留門廳。
台南市長羽鳥又男有感於赤嵌樓腐朽不堪，在戰時物資缺乏的情形下
，說服軍方協助調配，爭取海神廟及文昌閣的修復。
修復工程始自1943年3月1日，完工於1944年12月20日，
由盧嘉興負責設計及修復，修復工程找了台南市寺廟建築名師協力。
1944年12月20日葺修工作竣工。
赤崁樓著名的地標9塊贔屭碑，是在1960年由大南門遷來。
之後赤崁樓庭院中又陸續聚集了二十多塊古碑，規模略遜南門
公園碑林，故有「小碑林」之稱。
赤崁樓乃荷蘭人於1653年創建，
原稱普羅民遮城（Provintia荷文為永恆之意），
漢人則稱之為「赤崁樓」、「番仔樓」或「紅毛樓」；
「赤崁樓」雖歷代都有改建，
至今仍大約維持原貌。
今列為國定古蹟。
