鹽水護庇宮主祀天上聖母，是鹽水地區的公廟。
該廟又稱月港護庇宮、鹽水媽祖宮，所在的中正路古名即是「媽祖宮街」。
鹽水區，古稱「大龜肉庄」，由於地處八掌溪和急水溪兩溪沖刷的三角地帶平原上，
地形略微彎曲，狀如新月，因此古名「月津」或「月港」，是清代周邊平原區的政經、
交通及軍事中心，
「一府、二鹿、三艋岬、四月津」的台灣俗諺，
說明了鹽水的重要性，繁華一時。
隨著港口淤積，鹽水港漸失功能，惟往昔遺留下的街道紋理。
鹽水護庇宮確切的創立年代不明。
有傳說護庇宮原本是福德祠，建於明天啟元年（1621），當時顏思齊、鄭芝龍來臺，
有些人便到大龜肉（鹽水舊稱）居住。
天啟三年（1623）鹽水糖郊「崇興行」自湄洲迎來一尊媽祖（糖郊媽），
合祀於福德祠，該廟因而改成「媽祖祠」，為護庇宮前身。
而後據說明鄭部將何積善、範文章到鹽水墾殖時，也迎來一尊保佑鄭軍登臺的媽祖，
即今天護庇宮的鎮殿大媽。
康熙廿二年（1683）媽祖被封為天后之後，
該廟從「媽祖祠」改稱為「天后宮」。
而根據《諸羅縣志》（1717）的說法，
該廟乃是康熙五十五年（1716）由居民所合建…….
康熙之後，護庇宮在乾隆四年（1739）重修，之後在乾隆六十年（1795）由董事
陳惠生、李同泉、李艷淑、黃恩德、趙相泉[註 3]等人集資重修。
到同治四年（1865），李瑞馨、李國章、陳士清、陳番河等人再次重修護庇宮。
光緒四年（1878），陳大生、李安邦、蘇添港等又再次發起重修。
日治時期，護庇宮在大正三年（1914）整修過一次。
而後在大正十四年（1925），鹽水街長陳宗能倡議前往湄洲進香，眾人附和
遂派陳卻、李海龍二人奉開基三媽出發，事後又迎回一尊媽祖神像。
二次大戰後，信眾於民國四十七年（1958）11月組織重建 護庇宮委員會，
次年（1959）3月動工，11月上樑，到民國六十一年（1972）才完工。
此次重修請來潘麗水負責廟中的彩繪，葉進益製作壁堵與水車堵。
民國九十四年（2005），護庇宮的凌霄寶殿完成。
護庇宮除了是鹽水的公廟之外，由於當地過去曾是倒風內海的總吞吐口岸，
使得其信仰範圍涵蓋鹹水港保、太子宮保、龍蛟潭保、白鬚公潭保等地（今臺南市鹽水區、
新營區、後壁區、嘉義縣布袋鎮、義竹鄉、鹿草鄉等地），
號稱有72庄頭。
