創建之初係計畫作為首長官邸「臺南縣知事官邸」，
當時之縣知事為今井艮一。
1901年11月廢縣置廳以後，臺南廳的首長官邸由此官邸
搬遷至附近的「臺南廳長官舍」。
此一時期原知事官邸建築係由臺南廳代管，
其「日本造（和館）」部分曾借予陸軍使用，
而曾轉用為「旅團長官邸」；
洋館部分曾作為「臺南廳廳員之讀書俱樂部」…等用途，
但其最主要名稱與定位，則為總督至臺南巡視時之「總督臺南官邸」
與皇族至臺南巡視時之「御泊所（行館）」。
由於此一階段開始其兼有總督官邸與皇族行館之功能，
因此包括日本閑院宮戴仁親王夫婦等皇族訪問臺南時
宿泊的行館皆設於此。
1920年改廳設縣，末代臺南廳長枝德二轉任初代臺南州知事，
臺南州的首長官邸再度搬遷回原知事官邸建築，並改稱「臺南州
知事官邸」，由此時起曾居住於此之歷任州知事十五餘位。
此一階段其仍兼有總督與皇族行館之功能，
因此包括日本東宮太子裕仁等皇族訪問臺南時宿泊的行館皆設於此。
隨著中日戰爭爆發（1937）與日本投入二次世界大戰（1941），
臺灣亦進入戰時狀況，
為了防備空襲，知事官邸在和館東南側增建一
官邸使用之防空洞，其表面覆以老古石，偽裝良好；
幸運的是戰時此官邸並未遭到轟炸與毀損。
1998年 被指定市定古蹟。
二戰後，隨著國民政府所屬機構陸續遷台，
該建物（洋館部分）最初曾由鹽警使用，該單位可能為臺灣鹽務
管理局警務科或臺灣省鹽務稅警總隊所轄鹽務稅警相關機構，
其後約在民國40年以前鹽務稅警遷出後，陸續有民防指揮部、
地政事務所、東區區公所、軍公教福利中心、台南市機關員工
消費合作社聯合社等單位進駐與遷出，而多數時候為多個單位
共用此一建築之狀況，
最後則整棟洋館皆作為軍公教福利中心使用。
並於1998年被指定為市定古蹟。
官邸採取「和洋二館」的格局，
目前僅洋館建築物列入古蹟。
官邸在地尚有「時鐘樓」之俗稱。
成功大學建築學系研究團隊自掛於洋館屋頂屋架中柱上
棟札所紀載之上梁時間，推斷官邸落成時間為1900年，
並搭配其他文獻，確認臺南縣技手明田藤吉
為官邸建築物的監造暨設計者。
原台南州知事官邸成為市定古蹟後，
臺南市政府文化局展開為期十年的修復之路，
並於2010年開始委外經營管理。
2011年10月8日由財團法人台灣藝術家合奏團文化基金會以
「知事官邸．音樂會館」為名，開設官邸西菜館、官邸咖啡等。
2015年2月8日由高青開發以「知事官邸」為名，
開設1900．食光、知事沙龍、 官邸時光等。
2020年10月10日由安提阿設計以「知事官邸生活館」為名，
設立展覽、課程、家居用品、
午茶餐酒等營運項目。
